新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

时间:2020-02-15 19:22:59 作者:admin 热度:99℃

(原标题:深度丨新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”)

从武汉源起的新型冠状病毒引发的疫情仍在持续。根据国家卫健委的数据,截至2月14日24时,全国累计报告确诊病例66492例。

现当务之急便是找药。寻药之路变为一场抗击新冠病毒疫情背后的攻坚战役。SARS时期的寻药经验今天还有用吗?新冠药物研究进展怎样?药企动作如何?哪些难点待解?成为一系列重要的问题。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

自病毒基因序列公布的那日起,世界范围内的抗新冠病毒药物搜寻工作便开始了。2月15日,科技部生物中心主任张新民介绍,目前从7万多个药品中选定100种药物进行病毒活性试验。其中,磷酸氯喹已入组患者超过100例,各地也进行多种药物入组。

从克力芝到瑞德西韦,从上市老药到未上市新药……一个多月的时间,一场和病毒争分夺秒的“战疫”轰轰烈烈地打响,而到底哪一种药才能一击而中,却尚未揭晓答案。

战疫之始

和非典相比,可供选择的药物变多,速度变快

17年前,第一例非典病例在广东发现后,科学家们用了四个多月时间对非典冠状病毒基因成功测序。17年后,新型冠状病毒基因成功测序的时间缩短到了一个月内。那么,在寻找对抗病毒的有效药物之路上,又有什么变化?

战胜对手之前,先要了解对手。一位曾参与过非典药物筛选和本次新冠病毒药物筛选的知名免疫专家告诉红星新闻记者,比起17年前的“非典时期”,药物筛选的进程已经显著加快。

“当时许多工作需要依赖人工,现在更多的工作交给了计算机”,上述专家提到,“应对SARS时人们没有这么好的工具。当时做免疫工作虽然也有生物信息学的计算,但工具比较简陋。软件的运算能力很差,建模精度都没有现在好,可供选择的药物也没有现在多。虽说非典时期也用到了最近提到的药物利巴韦林。但可以说现在的条件比当时好多了”。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

寻药的关键在于什么?上述知名免疫专家表示,针对一种病毒进行药物筛选和研制的前提是对病毒的基因序列、蛋白结构和感染模式要有了解,进而选择一个在病毒复制、感染和发病过程中起关键作用的靶标分子,把它作为药物的靶标,从而在药库里筛选能够抑制靶点的候选药物。

这位专家还表示,就病毒本身,以上提到的各方面都已经有了一定了解。现阶段数据分析工作更主要,包括对基因测序数据、结构计算数据等数据的分析。目前在实验方面,主要还是在细胞层面上做,对于更详细的分子结构。目前还有一些结构需要深入。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

一位曾在国外刊物撰写论文分析新型冠状病毒治疗方案的医学专家告诉红星新闻记者,筛选药物前需要对病毒的种类有一个认识,如果需要应对的病毒是已知病毒的一个亚种,而这类已知病毒已经有了有效药物,那么筛选药物就可以以此类药物为候选,进程较快。如果是一种全新的病毒,那么寻药之路就会相对艰难。

通过基因测序发现,新冠病毒的面孔并不陌生。按照中国疾控中心病毒所所长许文波和钟南山院士接受媒体采访时的解释,新冠病毒是一个新的病毒,跟SARS病毒平行的一种冠状病毒,两者属于同一类 。

1月23日,武汉病毒所石正丽团队在bioRxiv预印版平台上发表了一篇题为《Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin》的文章。文章指出,在疫情早期,石正丽团队从5名患者中获得了全长基因组序列,它们之间几乎完全相同,共有79.5%的序列识别到SARS-CoV。对7个保守的非结构蛋白的两两序列分析表明,该病毒属于SARSr-CoV。

和sars病毒基因序列高度相似的新冠病毒

可能有效的小分子药物

2月11日,《Nature》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》发表了一篇作者为中南大学湘雅公共卫生学院副教授李广迪的评论《Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》,该文章提出,2019-nCoV(注:世卫组织现已重新为新冠病毒正式命名为COVID-19)是一种正链包膜beta冠状病毒。与SARS和MERS相同。应用SARS和MERS抑制剂治疗2019-nCoV具有生物学可行性。

早在1月27日,美国德克萨斯农工大学药物搜索中心主任刘文设研究团队即在chemrxiv上发布论文,提出3种可用于治疗新冠病毒感染患者的候选药物。刘文设告诉红星新闻记者,由于SARS病毒与新冠病毒在基因序列上存在高度相似性,所以药学家们会从SARS病毒入手去找或许能够抗新冠病毒的药。

“我们发现,在SARS病毒中发现的RdRp跟新冠病毒里发现的RdRp,其96%的序列都是一样的,基本可以认为是同一个酶。”刘文设表示,序列的高度一致性表明,针对SARS病毒的RdRp的小分子药物,对新型冠状病毒应该也有效果。

相比刘文设团队将注意力集中在RdRp上,上海科技大学饶子和/杨海涛课题组则更关注3Clpro(主蛋白酶)。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

↑2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶(Mpro)的高分率晶体结构。 图据中科院上海药物所

他们发现,新冠病毒的3CLpro与SARS的相似度也达到了96%。作为中国科学院院士,饶子和同样曾经参与过抗击非典的“战疫”。

红星新闻记者获悉,得知新冠病毒疫情后,饶子和和团队大概1月5日便开始行动,12号就拿到2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶(Mpro)晶体结构的结果了。1月26日,2019-nCoV冠状病毒3CL水解酶(Mpro)的高分率晶体结构对外公布,以便有更多的科技工作者、特别是从事药物研发的科技人员使用。

据悉,饶子和已向国内外300多个实验室分享了晶体结构的坐标,希望通过分享对3CL水解酶研究成果。

而安徽医科大学微生物学教研室瞿明胜博士告诉红星新闻,3CLpro可成为抗病毒药物的作用靶点。通过解析3CLpro的晶体机构,可以设计筛选特异性抑制剂作为药物,治疗病毒感染。

和生命赛跑的战役

重点在于“老药新用”

遗憾的是,每个人都翘首以判的冠状病毒“特效药”尚未被确定。

据红星新闻了解,有望控制或预防2019-nCoV新发感染的几种方法包括:疫苗、单抗、寡核苷酸、多肽、干扰素、小分子药物等治疗方法。但多名专家接受红星新闻采访后表示,新的治疗方法可能需要数月乃至数年筹备,因此从“老药”中寻找潜力药物是重要策略。

据评论《Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV)》,作者基于SARS和MERS的治疗经验,重点讨论了重新利用已被批准用于治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的现有抗病毒药物。

上述评论还提出,目前筛选出来的抗新冠病毒药物主要来自两个方向:一个是靶向病毒复制关键酶RdRp的核苷类抑制剂;另一个则是蛋白酶抑制剂。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

红星新闻梳理近期公开报道后注意到,目前被公开报道的药物均含在上述两个方向之内。比如本用来治疗流感的法匹拉韦、俗称为“病毒唑”的利巴韦林、最近当红的瑞德西韦等均属于靶向病毒复制关键酶RdRp的核苷类抑制剂;而本用来改善酒精成瘾问题的双硫仑、洛匹那韦联合利托那韦的抗HIV病毒药物克里芝、最初被用来治疗疟疾的氯喹等则属于蛋白酶抑制剂。

1月25日,北京大学基础医学院王月丹和初明团队宣布,在了解新型冠状病毒2019-nCoV的功能性受体后,采用自主研发的人工智能药靶筛选系统,重点针对2674种已上市药物以及1500种中药提取物进行了药物筛选,发现多种潜在药物有望治疗新型冠状病毒感染肺炎,其中包含了常用药物沐舒坦等。

一位接近该研究团队的专家告诉红星新闻记者,该团队根据中科院公布的新型冠状病毒的受体ACE2通过计算机筛选药物。

因为新型冠状病毒是通过棘突的S蛋白与细胞表面的ACE2受体结合,从而入侵细胞,该团队筛选的药物沐舒坦可以通过和ACE2这个分子然后结合,干扰其与新型冠状病毒S蛋白的结合。这样新型冠状病毒就感染不了宿主细胞,进而起到抑制病毒的效果,但这仍然需要临床验证。

对于新冠肺炎疫情新药开发持续保持关注的美国国立卫生研究院博士后研究员、免疫学博士王宇歌告诉红星新闻,虽然理论上有不少化合物都有抗冠状病毒效果,但它们的成药性需要具体分析。

实际上,研究者们需要通过药物对病毒的半数有效浓度(一种剂量单位,能产生50%的最大效应的药物浓度,简称EC50),来计算药物的有效率,从而判断药物的活性。

王宇歌说,原则上一个抗病毒药在体外实验中的EC50能够达到纳摩尔(摩尔是一种物质的量单位,约6.02×10??个原子=1摩尔, 1摩尔=10?纳摩尔)级别的,尤其是几十纳摩尔这个级别,那么这个药物就有机会进一步做临床前实验。如果药物的EC50能够降低至个位数纳摩尔水平的话,那么这个药物就可以想办法做成制剂,然后做临床实验。

总结来说,细胞实验中的药物摩尔数越低,用在人身上的时候药物总量就越少,对人体的潜在毒害就越低,就越有成药的可行性。

2月4日,《Cell Research》发表了一篇作者为武汉病毒所多名研究员,名为《Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro》的文章,该文章介绍了瑞德西韦和氯喹在体外细胞实验中有效抑制新冠病毒的情况。

文章显示,瑞德西韦抑制2019-nCoV 的EC50仅0.77微摩尔(=770纳摩尔)这意味着瑞德西韦能在低微摩尔浓度下有效阻断病毒感染。

王宇歌提出,2016年Nature关于瑞德西韦埃博拉临床前试验的文章显示,给予恒河猴3.3mg/kg体重,可实现100%生存率,因此对于临床人体用药而言这个浓度具有很好的可行性。

让无数人心存期待的瑞德西韦

有可能是最终的“解药”吗?

正是这款并没有在任何地区上市的瑞德西韦,在此前很长一段时间,被认为是抗击新冠肺炎的曙光。

瑞德西韦只是一款在研药,其开发公司吉利德(Gilead)在对红星新闻的回复邮件中明确提出,瑞德西韦没有在世界上任何国家上市。但武汉新冠肺炎发生以后,它却被国内外不少专家学者及研究机构视为可能抗击新冠病毒的重要武器。

2020年1月27日,德克萨斯A&M大学化学院刘文设研究团队在ChemRxiv上发布了一篇研究论文,提出了3种可用于治疗新型冠状病毒感染患者的候选药物,其中就包含了瑞德西韦。

“24小时药物对患者起效”……自从瑞德西韦这款药物进入人们视野,网上传出无数和它有关的传闻。

而王宇歌在接受红星新闻采访时明确表示,“病毒感染是有自限性的(即发生发展到一定程度后能自动停止,并逐渐恢复痊愈,并不需特殊治疗,只需对症治疗或不治疗,靠自身免疫就可痊愈),个案感染者用药后症状改善的情况不能说绝对是瑞德西韦在起作用。”

实际上,2月7日,瑞德西韦的研发公司吉利德(Gilead)也以邮件形式回复红星新闻称,“瑞德西韦(Remdesivir)是一种在研药物,这意味着它作为2019-nCoV治疗手段的安全性和有效性尚未被确定。”“目前我们关注的重点是尽快确定瑞德西韦(Remdesivir)治疗2019-nCoV感染者的潜在安全性和有效性。”

而此前论文中公布的美国病例,王宇歌表示,该患者给药形式为静脉注射,但是该研究未提供患者用药前/用药后的外周血病毒血症/病毒载量数据(仅有鼻咽/口咽拭子),因此基于这些证据,无法判断其症状减轻是否归因于瑞德西韦,“该患者在医院也接受了各种支持疗法,这些治疗可能对其症状缓解也有很大帮助。”王宇歌强调,除非在随机对照试验或回顾性研究中具有统计学显著性,否则无法通过一例病例证实某种药物的有效性。

所谓“神效”,既指有效,又指起效快。但王宇歌明确表示,药物究竟多久起效,在没有临床实验结果的情况下,谁也无法判断。

“对于新冠病毒感染肺炎这样的急性传染病来说,最重要的是看病毒感染本身——是不是把人体内的病毒数量减少了,即减少了病毒的拷贝数。”王宇歌告诉红星新闻,虽然现在针对新冠病毒没有兼顾灵敏度和特异性的检测方法,但是目前正使用的咽拭子核酸检测仍然值得尝试,“看服药以后能不能将病毒的咽拭子核酸降低或者消除。”

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

↑图据新华视点

伴随着无数人的期待。2月6日晚,中日友好医院副院长曹彬教授牵头的抗病毒药物瑞德西韦三期临床试验在武汉金银潭医院启动。瑞德西韦一上临床试验便是三期,这个细节引起了公众不少讨论。

刘文设告诉红星新闻,目前的情况太过特殊,太多病人没有有效治疗手段。虽然任何国家对药品审批都有严格的流程控制,但是基于当下的现实需求,国内药监部门对瑞德西韦开辟了特殊通道。

红星新闻注意到,瑞德西韦早前在针对埃博拉病毒感染的治疗临床试验时前,其实就已经完成了一期和二期临床试验。刘文设和王宇歌均指出,这意味着瑞德西韦这个药物本身具备较好的安全性。

瑞德西韦临床试验项目负责人、中日友好医院副院长曹彬教授在接受新华社采访时介绍,总计拟入组761例患者,采用随机、双盲、安慰剂对照方法展开,首位受药的是一位68岁的男性重症患者。

“ClinicalTrials.gov”(美国临床试验数据库,由美国国家医学图书馆在美国国立卫生研究院运营,目前拥有200余个国家的试验记录)显示,与瑞德西韦有关的临床试验则有两项,分别是“瑞德西韦治疗轻中度2019-nCoV感染的随机临床试验”和“瑞德西韦治疗2019-nCoV重症患者的随机临床试验”,样本量分别是308例和452例。

具体到实验设计,两项临床试验的实验组均为“在第1天给予200毫克口服负荷剂量,然后每天一次100毫克静脉注射维持剂量,持续9天。”这意味着,2月6日开始的第一轮试验将于2月16日结束,届时研究者们或将揭盲并初步掌握瑞德西韦抗新冠病毒的有效性情况。

红星新闻梳理近期新闻报道后注意到,截至目前,国内仍尚无医院和研究机构针对瑞德西韦治疗人感染新冠病毒效果发表过任何结论性信息或言论。

但2月7日,湖北省医疗救治组专家、华中科技大学同济医院呼吸与危重症医学科主任赵建平曾在新闻发布会上表示,瑞德西韦是目前体外抗病毒活性最强的药物,但还需要通过临床试验验证,目前,该药物没有明显的不良反应。

抗HIV病毒药物起到了多大作用?

两位感染专家组成员都曾尝试过用此药物

在抗击新冠肺炎的寻药之路上,不少抗HIV病毒药物在此次抗新冠病毒感染的救治过程中也被尝试性的使用过。

而抗HIV病毒药物最开始被提到,源于新冠肺炎专家组成员、北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发。因为曾到武汉了解疫情情况,王广发也因此被感染,但很快康复。在接受媒体采访时,他提到,一种抗艾滋病病毒的药物对自己很有效。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

这种药名为“洛匹那韦利托那韦片”,在国家卫健委公布的诊疗方案中也提到了这种药,被推荐用于抗病毒治疗。这种药还有一种商品名,叫做克力芝。

同样被感染的专家,还包括武汉金银谭医院副院长黄朝林。这位战斗在抗疫一线的专家,在1月23日,住进了医院的隔离病房。同一天,他成为了试用克力芝的其中一名“试药人”。目前,黄朝林还在康复过程当中。

四川省人民医院新冠肺炎治疗科研攻关课题组负责人、急诊医学与灾难医学研究所副所长江华接受红星新闻采访时表示,通过对抗病毒治疗发展的历史梳理可以发现,整个抗病毒治疗领域的飞跃发展都得益于抗HIV药物的重要突破。

经过四十余年的发展,人们认识到,很多抗艾滋病的药物,具有广谱抗病毒作用。也就是说,这些药物在HIV以外的病毒治疗中发挥了重要作用(如乙肝、SARS等)。因此,从现有的抗HIV药物中去寻找,是有可能快速找到抗击新型冠状病毒的药物的。

由于新型冠状病毒与SARS冠状病毒有79.5%的基因组序列一致性,江华团队首先着眼于曾经在抗击SARS和MERS 中使用的抗病毒药物,对国际上已有文献做了系统性的梳理。在春节前,他注意到,为治疗艾滋病研发的药物洛匹那韦/利托那韦(商品名克力芝)曾对治疗SARS有显著的效果。

“但光靠克力芝看起来应该还是不够,因为在SARS和MERS研究当中,克力芝能够一定程度上降低病死率,但是并不是绝大多数病人都能靠他来进行治愈。且在在单联用药的情况下,病毒有可能很快出现耐药性。”江华说。

2月2日,四川省人民医院急诊医学与灾难医学研究所在中国临床试验注册中心提交了洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)联合恩曲他滨(FTC)/丙酚替诺福韦(TAF)(克力芝/达可挥)用于新冠肺炎的早期治疗的临床研究课题。

江华介绍,通过从已有的抗病毒药物数据库查找,他们最终把目标放在了抗艾滋病的核苷类似物(NRTI)上面。RNA(核糖核酸)病毒要合成新病毒,要利用人体自身产生的核苷酸去合成病毒基因。治疗就可以利用这个机制,向核苷酸里面“掺假”,使得病毒的合成出现缺陷。

“最终,我们选择了恩曲他滨、丙酚替诺福韦这两个抗艾滋病的药物。这两个药物的特性是副作用极低(对肾脏和骨质的影响小),抗病毒效率很高。至此,一个三种药物结合的新治疗方案得以出炉。”

抗疟疾的氯喹已进入临床试验

它是如何被选中的

2月13日,中国科学院院士陈凯先在上海新闻发布会上表示,氯喹在体外研究中已经展示出了很好的抗新型冠状病毒活性,已被国家科技部、卫健委作为临床试验药物。

氯喹并非新药,作为一种抗疟疾的药物,它已经诞生很多年了,最近被报道为潜在的广谱抗病毒药物。

朱永红的博士在“Hanson临床科研”公众号撰文指出,氯喹是风湿科常用药,有非常充分的药物毒副作用观察,且价格便宜;氯喹还属于抗风湿缓解病情的慢作用药物,  本身具有免疫调节(抑制)作用,后续有可能间接防止晚期/重症的cytokine storm(细胞因子风暴,免疫系统被激活到极限程度或者彻底失去控制,最终引起急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭,导致患者死亡);氯喹能抑制病毒,且体外实验观察量低于临床应用量。

朱永红博士认为,这意味着氯喹的安全性和有效性都有了证据。

据科技日报消息,此前在北京佑安医院和中山大学附属第二医院针对19例患者的磷酸氯喹治疗试验中,所有患者临床症状缓解或好转,17例患者核酸检测转阴,并有2人出院、1人达到解除隔离和出院标准。相关试验已经进一步扩大到北京、广东等地。

红星新闻查阅“中国临床试验注册中心”后发现,自2月3日以来,关于氯喹和新冠病毒相关的药物试验已注册了多达11项,牵头单位分布在武汉、广东、北京、重庆、湖北等不同地区。

最近,氯喹有关药物试验注册项目来自荆州市人民医院,与瑞德西韦药物试验类似,也将总实验项目“磷酸氯喹片联合标准疗法对比标准疗法治疗2019冠状病毒肺炎的随机、双盲、平行对照研究”。

新冠病毒解药何来?一场中国医药界的隐形“战疫”

2月15日,国务院联防联控机制在北京召开新型冠状病毒感染肺炎主题新闻发布会,介绍药物研发和科研攻关最新进展情况。发布会上,科技部生物中心主任张新民介绍,目前从7万多个药品中选定100种药物进行病毒活性试验。其中,磷酸氯喹已入组患者超过100例,各地也进行多种药物入组。

一场寻药之路的连锁反应

有相关药厂接通知要求恢复生产

随着相关研究发现一些药物对抑制新冠病毒有用,甚至列入诊疗方案,国内医药行业掀起波澜。

以磷酸氯喹为例,2月4日科技部生物中心副主任孙燕荣表示,发现了磷酸氯喹、法匹拉韦以及中成药中具有抗病毒活性的药物。

生产磷酸氯喹的上市公司,股价在当天就已经有了反应。*ST河化(000953.SZ)股价“一字”涨停、港股同方康泰股价在2月4日飙升56.06%。上海医药、众生医药、精华制药等上市药企也先后回应其企业有生产磷酸氯喹批文……

精华制药董秘回复红星新闻记者称,虽然精华制药不曾生产过磷酸氯喹,但企业有该款药物的生产批文。也时刻关注关于该款药物在应对新型冠状病毒方面的研究进展,而企业内部已经着手研究关于磷酸氯喹生产事项。

同时,国内宣布仿制瑞德西韦的博瑞制药2月12日迎来一字涨停。博瑞制药董秘王征野向媒体表示,一周左右第一批仿制瑞德西韦就会完成制剂。

在公告中,博瑞医药称在瑞德西韦的原料药和制剂开发生产中已发生的成本预计约为500万元,后续进一步放大生产,预计还需要投入约1000万元。公告还显示,博瑞医药在完成瑞德西韦原料药的仿制和制剂生产后,需经过药物临床试验、药品审批等多个环节。若瑞德西韦最终转化为产品投入市场,需要获得Gilead公司作为专利权人的授权。

这场寻药战役,在没有锁定最终特效药时,显然远未完结。

王一哲 本文来源:红星新闻 作者:吴阳 张炎良 严雨程 赵倩 责任编辑:王一哲_NA7435
声明:本文内容由互联网用户自发贡献自行上传,本网站不拥有所有权,未作人工编辑处理,也不承担相关法律责任。如果您发现有涉嫌版权的内容,欢迎发送邮件至:26887757@qq.com 进行举报,并提供相关证据,工作人员会在5个工作日内联系你,一经查实,本站将立刻删除涉嫌侵权内容。